还有多少人要钻进「ADC陷阱」

01前言

既然钱存在银行不安全，不如干脆花了。

硅谷银行暴雷后不久，辉瑞宣布将斥资约430亿美元收购Seagen公司。前者出乎意料，后者意料之中，上个月便有风声漏出。

如今官宣，辉瑞重回全球ADC第一梯队，行业重新洗牌。此举无疑给本就炙热的ADC赛道带来巨大刺激，让那些做ADC的、不做ADC的、打算做ADC的企业聚睛于此。

同时，也将吸引一批投资者的目光，他们看到的ADC赛道，正是一幅烈火烹油、鲜花着锦的空前盛况......

要不玩两把？警惕，ADC陷阱！

01 

何为ADC陷阱？

在希腊神话里，伊卡洛斯为了逃出囚禁自己的迷宫，戴上了父亲用羽毛和蜡做的翅膀。父亲告诫伊卡洛斯不要飞得太高，也不要飞得太低，以免翅膀被太阳融化或者被海水打湿。但伊卡洛斯沉醉于飞翔的快感，忘记了警告，飞得越来越高，靠近了太阳，最终翅膀上的蜡化掉，自己也坠入爱琴海中溺亡。

20世纪画家赫伯特·詹姆斯·德雷珀（Herbert James Draper）的《伤悼伊卡洛斯》

如果说ADC是这双翅膀，那想象中ADC带来的利益便是太阳，当药企和投资者过于自信和鲁莽时，便会坠入海里，这是ADC的陷阱。

何出此言？因为难做，MNC说的。

一百多年前的1913年，”化疗之父“，德国科学家Paul Ehrlich最早提出ADC药物概念，而第一款上市的ADC药物才在2000年姗姗来迟，正是由辉瑞推出。

作为第一家将“魔法子弹”这一概念转化为上市成果的药企，现如今辉瑞为何要斥巨资溢价购买一家ADC药企？

在辉瑞“无奈买果”的当天，Mersana宣布，其ADC产品XMT-2056因患者死亡被FDA叫停，去年GSK以14.6亿美元的总交易金额，1亿美元的预付款拿下这款ADC药物时，还引发了市场的热议。

当时，XMT-2056临床前结果优异。作为一款靶向HER2的STING激动剂ADC，其效力比STING激动剂提高了100倍以上，而且用的还是HER2这样的老靶点。但临床前的优异结果，连临床1期都没撑过去。

2020年，默沙东斥资27,5亿美元买下专注于ROR1 ADC的VelosBio。两年后，又买了科伦博泰9款ADC，买那么多，你猜为啥？

吉利德为了一款Trop-2 ADC花了210亿美元收购Immunomedics；勃林格殷格翰入局ADC是通过14.3亿美元收购NBE Therapeutics得来的；百时美施贵宝31亿美元引进卫材的FRα ADC；阿斯利康11.88亿美元引进乐普生物/康诺亚的Claudin18.2 ADC......

辉瑞知不知道自己在溢价收购？知道。

GSK下单之前，知不知道自己的1亿美元大概率要打水漂？知道。

默沙东知不知道，“三顾茅庐”买9款ADC太过疯狂？知道。

为什么那么多MNC，宁愿溢价“买粮”，也不愿自己下地插秧？

因为做ADC难，比我们想象中的，更难。

一些Biotech被DS-8201照耀的“珠光宝气”闪晕双眼，愈加相信，我不做，MNC跟谁买去？望着ADC万物皆可偶联的无限可能，一拥而上。

这时，ADC陷阱开启。

02ADC为何难做

1.工作量大

看似ADC是做1款药，其实是做3款药。ADC作为一个三元复合物，抗体怎么选择？连接子怎么选择？毒素又怎么选择？

抗体的选择会影响ADC药物的靶向性和内化效率。例如，抗HER2的ADC药物Kadcyla 和Enhertu，后者使用了更高亲和力的抗体，其结合力和内化效率优于前者。

连接子的类型和位置会影响ADC药物的稳定性和释放方式。例如，CD30 ADC药物Adcetris和CD22 ADC药物Besponsa。前者使用可裂解的连接子，效果好但不稳，可能增加脱靶毒性，出现安全性问题；后者使用可水解的连接子，效果一般但稳，可能导致有效载荷不完全释放，出现有效性问题。

毒素的种类和数量会影响ADC药物的毒性和有效性，同时不同的ADC药物也有不同的药物平均比(DAR)，即每个抗体分子上平均连接多少个毒素分子，这也会影响ADC药物的性能。

开发之后，还有审批问题、生产问题、商业化等问题，单拿ADC药物申请IND所需的CMC资料来说，数量至少是单抗的三倍。

2.下限低

ADC药物的开发不是简单的排列组合，同样的配方，不同的味道。别人坦克你单车，别人航母你摩托，这边临床前说：“安全性高了不是”，那边1期说：“很可惜，摩托车漏油”，一不心me-too跟成me-worse。

如今DS-8201留下的发展空间有限，许多公司就想着曲线救国，做出差异化。但做差异化，需要面对的是极高的不确定性。

3.不确定性大

目前全球ADC研发主要拥挤在HER2靶点上，其次还有EGFR、CD19、c-Met等相对成熟的靶点。为了寻求差异化，不少公司看向BCMA 靶点，结果就是安进倒在了临床一期、阿斯利康倒在了临床二期、GSK倒在了临床三期。

03结语

ADC并不是对于谁都是陷阱，对于那些深耕ADC领域的企业而言，ADC是一条可选择的研发路，就像第一三共、seagen等。

如果只是跟着羊群，开始着急忙慌的去找抗体、去找连接子、去找毒素，那么大概率会掉入ADC陷阱。

无限可能的ADC，能带来无限多的宝藏，也会留下无限深的巨坑。

图片来源：pixabay

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